Veinticinco años después de la masacre original en Woodsboro, un nuevo asesino bajo la máscara de Ghostface comienza a atacar a un grupo de adolescentes para resucitar secretos del pasado mortal de la ciudad.

Bryan Mills es acusado falsamente de un asesinato que no cometió, por lo que debe evadir a la policía mientras busca a los verdaderos culpables.

Cuando la pasajera Jaq (Hayden Panettiere) y el conductor Shane (Tyler James Williams) reciben una alerta de secuestro de una niña en sus teléfonos móviles, pronto se dan cuenta de que están detrás de un coche que coincide con la descripción del vehículo del secuestrador. Jaq y Shane deciden seguirle y comienzan a correr desesperadamente contra el tiempo para intentar salvar la vida de la niña, en un peligroso viaje que se convierte en un juego del gato y el ratón con el secuestrador.

En Nueva Orleans, Vic Van Allen (Ben Affleck), un marido adinerado que permite que su esposa Melinda (Ana de Armas) tenga relaciones extramatrimoniales para evitar el divorcio, se convierte en el principal sospechoso de la desaparición de los amantes de ella... Adaptación de la novela de Patricia Highsmith.