Arcane' ahonda en el precario equilibrio entre la rica ciudad de Piltover y la sórdida y oprimida Zaun. La tensión entre ambas ciudades-estado se exacerba, por un lado, debido a la creación en Piltover de algo llamado 'Hextech', que permite a cualquiera controlar la energía mágica, y, por otro, de una nueva droga en Zaun llamada 'Shimmer', que transforma a los humanos en monstruos. La rivalidad entre las dos ciudades divide a las familias y los amigos. 'Arcane' da vida a las relaciones que moldean a algunos de los famosos campeones de ‘League of Legends’, como Vi, Jinx, Caitlyn, Jayce y Viktor.

Ambientada 6000 años antes de la serie, esta historia narra cómo una pareja dispareja, un humano y una androide, intentan poner fin a una guerra eterna entre dioses y razas poderosas en un mundo devastado.

La vida de Tim cambia drásticamente cuando llega su nuevo hermano menor, quien viste traje y usa maletín. Ambos deben unirse para detener un complot que busca quitarle el amor de los humanos a los bebés.

Los supervillanos más peligrosos de la prisión Belle Reve son enviados a una isla remota en una misión suicida para destruir un experimento secreto.